Science：癌症免疫疗法取而代之靶点——VISTA

虽然机并不需要强大的免疫化学反应来对促感染，但神经系统也必须控制这种化学反应的强度，以免对健康其组织造就人身。在过去10年里，英美两国科学家Randolph NoelleClark的团队已经推测了许多被神经系统用来“消除”免疫化学反应的分子结构。不过，尽管这些被称之为“同列官能起始抑制变异”的分子结构一般来说是更为举足轻重的，能够通过抑制T细胞内对自身促原的免疫化学反应来容许血栓的的发展，但它们也不会像“刹车”一样容许神经系统对免疫系统内的还击。VISTA就是这类同列官能起始抑制变异中的的一种, 在白血病腹水中的起着关键效用。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T上皮细胞内上隐含的同列官能起始抑制变异各不相同，VISTA是一种在naïve T上皮细胞内上隐含的外周复合物。先从前已是证据得出结论，敲除VISTADNA不会稍稍挂钩T细胞内介导的促免疫力。

在1翌年17日同类型刊登于Science时代周刊上的一项科学研究中的，NoelleClark的团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞内绝望和低剂量上都的动态[1]。

科学研究推测，VISTA的DNA缺少不会避免naïve T细胞内亚群的重新分布：绝望（不文艺活动）亚群显著减少，无意识样效常用T细胞内亚群增大。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T细胞内在微小展现型和转录技术水振展现为不会对T细胞内复合物和细胞内变异刺激产生更强的鼓动。VISTADNA缺少或用促体截断VISTA不会避免促原特异官能T细胞内显著扩增以及低剂量官能增高。不过，在炎症必要条件下，VISTA在促原特异官能T细胞内上的隐含增高，其容许 naïve T细胞内鼓动的战斗能力不会消亡。科学人类学家们认为，这些推测得出结论，VISTA是naïve T细胞内一个独特的同列官能起始复合物。

NoelleClark说明，VISTA可能不会是抑制白血病和血栓官能病症中的免疫化学反应一个历史官能的各种因素。就像其它同列官能起始抑制变异一样，在白血病中的截断VISTA可能不会不会强化寄生虫产生促特异官能免疫化学反应的战斗能力。

事实上，现在，已是小分子VISTA的制剂进入诊断科学研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款依赖官能小分子PD-L1和VISTA的口服分子结构结构双重拮促剂。根据其所有者之一Curis官网参阅，VISTA与PD-L1较强十分相似的结构，两者都是T细胞内动态的有效地抑止变异。先从前已是鸟类科学研究得出结论，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的倡议截断可缓解某些三维中的的促化学反应[2]。诊断从前资料推断，CA-170在多种三维中的展现不止了类似PD-1或VISTA促体的促效用，且毒理学科学研究证明其是安全的。

2翌年6日，Curis年初，其合作方Aurigene将资助并积极开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240例非鳞状非小细胞内肠胃癌(nsNSCLC)高血压中的审计CA-170倡议放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170疗法多种类型（之外nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子科学研究”的诊断资料。科学研究结果推断，与各种PD -1/PD-L1促体远比，CA-170在nsNSCLC高血压中的推断不止了良好的耐用官能和有效地官能。资料赞成CA-170可能会不会成为nsNSCLC的疗法选择。

除了分子结构结构CA-170，Curis还在当年1翌年从ImmuNext公司取得了合作开发和商业化常用白血病疗法的VISTA促体的独家全球自由权，之外ImmuNext的领先化合物CI-8993（先从前为JNJ-61610588）——一款处于诊断阶段的VISTA单促。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的诊断科学研究，在Ia期试验中的审计其疗法晚期单一瘤的耐用官能、药代声学和药效学。科学研究招募了12例高血压，其中的1例高血压不止现了与细胞内变异释放综合征系统官能的副效用容许副效用。之后，Janssen选择结束科学研究，ImmuNext重新取得了对CI-8993的控制权。根据同类型的协约，Curis原先在2020年重置CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1词源物），最早于2011年3翌年由NoelleClark的团队推测。刊登于Journal of Experimental Medicine时代周刊上的科学论文洞察，VISTA是同列抑制T细胞内化学反应的一种新型免疫抑制分子结构，可能不会在血栓的的发展以及白血病免疫监视中的充分发挥着效用[3]。同年7翌年，加州大学伯克利分校陈列室振任教的团队在The Journal of Immunology时代周刊上刊登的一项科学研究称，他们推测了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在果蝇多种其组织（之外脾脏、心脏、大脑、肠胃、肌肉、肿瘤、睾丸等）中的以及造血细胞内颗粒广泛隐含[4]。

此后，下半年有与VISTA（PD-1H）系统官能的科学研究刊登。两三年从前，思坦维在合作开发PD-1促体的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫抑制分子结构，并启动系统官能促体的合作开发设计。然而，由于先从前一直未能鉴定不止VISTA（PD-1H）的共价键或复合物，针对该各种因素的制剂合作开发设计兼职受到了一定的以致于。不过，近两年，科学家们报导了一些系统官能进展。例如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的科学研究技术人员首度报导了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种更进一步VSIG‐3/VISTA自营抑止人类T细胞内动态[5]。而2019年10翌年，来自BMS的的团队在一篇Nature科学论文中的洞察，VISTA（PD-1H）在酸官能pH必要条件下（如微周边马蹄形境中的一样）依赖官能地加入和抑止T细胞内，而VISTA胞外域锯齿状的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑止复合物（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素间质共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)紧密结合。科学研究还确认，在酸官能周边马蹄形境下依赖官能截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的促体能够在体内完胜VISTA介导的腹水[6]。

除了这些推测，陈列室振任教及其沃尔夫当年1翌年在PNAS时代周刊上刊登了一项举足轻重成果，洞察了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其动态的贡献，这些推测对以后的制剂合作开发设计较强举足轻重指导意义[7]。

基本上来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应当不会日益受注目，且是一个有趣的各种因素。从前期科学研究推断，小分子VISTA（PD-1H）的促体紧密结合底物各不相同可能不会不会造就完全相反的两种结果，一种是效常用VISTA（PD-1H）抑止免疫化学反应，另一种是抑止VISTA（PD-1H）效常用免疫化学反应。对VISTA（PD-1H）共价键或复合物的认识日益明晰将有利于紧接著的制剂合作开发设计。究竟该各种因素最终能很难成药，要取决于能否比对不止“适宜的促体”。尽管现在这一领域还有很多未能知，但由于VISTA（PD-1H）促体既有疗法血栓官能病症的潜力（补充：陈列室振任教的团队2019年12翌年刊登在Science Translational Medicine上的一篇科学研究推测，给疾患三维果蝇服用PD-1H沮丧官能促体后，果蝇不仅得病时间延迟，脸部病症也终于消除[8]），也有促的希望，因此，是一个特别之后冒险和跟进的各种因素。

系统官能科学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例：Science）

3# 涎腺腺样囊官能癌中的cyclin+D1、p27、Ki67隐含的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例：ImmuNext）

7# 陈列室振的团队连发两文报导PD-1H腹水自营在血栓病中的的效用